1526-ban létrejött, és 1529-ig létezett a cognaci liga, amely a Habsburgok ellenségeinek szövetsége, mindenekelőtt a Pápai Állam, a Francia Királyság és Velence részvételével. A liga a Habsburg-irányítású országok elszigetelését tűzte ki célul maga elé, amely célnak részeként szoros kapcsolatban álltak a török szultánnal is.

1526. augusztus 29-én lezajlott a mohácsi csata, a szerdai ütközet után csütörtökön érkezett a hír Budára. A királyné és kísérete, Burgio pápai követ és a németajkúak azonnal a menekülést választották, míg a magyarok többsége Szapolyaiban bízva helyben maradt. A menekülési hullám annak hírére eszkalálódott, hogy Szapolyai napok múlva még mindig Szegednél vesztegelt. Végül összesen 50 katona maradt Buda védelmére! Szeptember 11-én a törökök birtokba vették Budát, mindenféle harc nélkül. Szeptember 22-ig átkeltek a Dunán Pest városába, így minden török katona elhagyta a budai várat – szintén kardcsapás nélkül, végül október 13-án az országból is eltávoztak.

A mohácsi csata igazi megítéléséhez egyfajta mérleg segít hozzá: 1 király, 28 báró és 2 főpap (az utóbbi két méltóság alkotja a királyi tanácsot!), megyés ispánok nagy része. Ezzel az államvezetés legfelső- és középszintje szinte kihalt. Ez azonnali közigazgatási és államvezetési válságot okozott. Nemcsak a magyarországi Jagelló-ház halt ki, hanem az uralkodóhoz hű felső nemesség is, akik érvényt szerezhettek volna a Habsburg-orientációnak, a dinasztikus szerződések életbe léptetésének. A Ferdinánd-párt kihalásos alapon kisebbségbe került.